本路線提供美孚、泓景臺、昇悅居、長沙灣、深水埗、旺角、油麻地往來紅磡及土瓜灣的巴士服務，而本路線的編號是第二次使用，第一代的6C線原稱6B，於1952年8月起投入服務，往來荔枝角及旺角（亞皆老街）（荔枝角總站位於荔枝角火油鼓外馬路停車場，前往荔枝角海灘游泳的乘客需要步行一段路程才能前往目的地，在夏天時對有關人士亦構成不便），只在下午至凌晨行走，1954年初改稱6C，同年4月10日遷往荔園遊樂場門口的巴士總站（現址為荔欣苑），1958年10月15日改為往來荔枝角至九龍城碼頭，當時九巴於報章宣稱此為全新路線。

1963年9月1日起，配合油麻地小輪營辦紅磡至北角航線（已改由新渡輪接辦），往荔枝角方向改經機利士路、溫思勞街，1967年6月25日，因受六七暴動影響，九巴缺乏人手，本路線於當日上午起暫停服務，同年8月25日重投服務，總站縮短至長沙灣，1968年5月29日起回歸荔枝角，1974年3月10日起縮短至荔枝角（橋底）（1985年5月31日改稱美孚）。 後來因地鐵修正早期系統興建，本路線往荔枝角方向，自1976年3月3日起多次改道，直至1982年10月20日因地鐵工程竣工，來回程才恢復途經全段彌敦道。在其後的廿多年期間，除了1998年10月11日起進行更換雨水渠工程，往美孚方向臨時改經砵蘭街數月，本路線一直沒有任何路線變動，直至2004年4月4日，在長沙灣工業區來回程改經荔枝角道，方便泓景臺及昇悅居居民。

1992年5月18日增派一輛空調巴士（AD65／FD2180）行走，是第一條行經土瓜灣道提供普通空調混合的路線，後來不斷增加空調巴士數目，以提升服務質素，首部Enviro500車身的富豪B9TL低地台空調巴士（AVBE1／LU3721），亦曾一度成為本路線掛牌，可見九巴對本路線的重視。本路線數十年來一直途經土瓜灣、紅磡及九龍西部的心臟地帶，在港鐵觀塘線延線通車前，雖然有不少競爭者，不過本身有龐大的客量，沿途流水客量很高，開辦至今班次都很頻密，是市區線王之一，不論任何時間經常出現全車爆滿。

由於客量相當高，當大型三軸巴士開始行走時，本路線很快便改派載客量高的「丹尼士巨龍十二米」行走，後來更成為本路線主力車隊，以求疏導大量乘客，踏入廿一世紀，「丹尼士巨龍十二米」巴士大量退役，餘下少量車輛仍然擔任本路線主力，成為不少巴士迷追捕的目標，然而2003年9月最後一架「丹尼士巨龍十二米」（3N191／DM3103）退役前一天是行走本路線（2004《香港巴士年鑑》指行駛42A線後退役是錯誤，正確應是行駛6C後退役），可說是臨退役前的懷念，因為3N191一直以來都是在本路線服役，而之前數個月曾改行不少路線（如6F、42A、42C等等），退役後亦象徵全港十二米三軸及三門普通巴士，已經全面退役。隨著巴士服務空調化大勢所趨，本路線不斷增加空調巴士數量，令到本路線只剩下兩部普通巴士（S3V23／GK9710、S3V27／GL390）行走，2008年3月16日起，更將該兩部行走本路線的普通巴士，都換成空調巴士行走，提升至全線空調服務。

九巴及運輸署於《2014-2015年度九龍城區巴士路線發展計劃》中，建議本路線增設早晨特別班次，在加士居道後改經加士居道天橋、漆咸道北、浙江街及土瓜灣道往九龍城碼頭，提供更快捷前往紅磡及土瓜灣區的服務。最後建議得到落實，於2015年2月23日起實施。不過特別班次客量一直偏低，特別班次最終於2016年8月29日起，按《2016-2017年度九龍城區巴士路線計劃》建議停辦，改以常規路線走線服務。

隨著港鐵觀塘線延線（油麻地至黃埔一段）於2016年10月23日正式通車，乘坐港鐵由旺角站至黃埔站只需約5分鐘，加上本路線途經的漆咸道北經常出現擠塞，相比之下，港鐵於班次、行車時間、效率、穩定性、載客量上有較大優勢，不少乘客因而改乘港鐵，本路線客量出現明顯流失，班次因而遭到削減，只有土瓜灣一帶因當時未有港鐵，本路線仍擁有一定客量。不過港鐵屯馬線於2021年6月27日起全線通車後，紅磡及土瓜灣從此告別沒有鐵路往來的日子，部份通勤西九龍至土瓜灣、紅磡居民因而改乘港鐵往來，令本路線客量出現流失。