本路線提供粉嶺（華明、塘坑、粉嶺中心、祥華、聯和墟、皇府山）、上水（天平、清河、祥龍圍）、屯門（紅橋、新墟）往返東涌北、東涌市中心及東涌發展碼頭的巴士服務，於2021年5月10日起投入服務，為北區及屯門（新墟）居民提供直達東涌北及東涌市中心的巴士服務，袛於星期一至五早晚繁忙時間提供單向服務，由A43線抽調巴士行走本路線。

一直以來，北區與東涌之間不設任何「E線」巴士服務。往返兩地的乘客需乘搭車費較為高昂的機場巴士路線A43系列，再於青馬收費廣場（現稱青嶼幹線轉車站）轉乘其他「E線」。故此，有立法會議員於2012年6月當局提議開辦一條車費較低的「E線」往返北區與機場，運輸署和巴士公司亦曾作研究。不過當時機場巴士A43線仍有剩餘運載力，故此寧願以票價優惠及轉乘優惠取而代之，而2013年5月1日生效的龍運巴士新一份專營權內，亦承諾為A43線提供回程八折優惠，及提供九巴北區路線73、270及273B線的轉乘優惠。

相隔數年後，龍運巴士接獲市民意見，希望增設巴士路線來往北區及東涌，故此運輸署和龍運透過《2017-2018年度巴士路線計劃》，建議開辦全新路線E43（即本路線），往返華明至東涌發展碼頭，方便北區居民以較低票價來往大嶼山，星期一至五早晚繁忙時間各提供兩班車，分別由北區及東涌開出，試辦期為6個月。因應東涌北人口持續增長，本路線在東涌區內採用E32A類似的走線（惟不駛入迎東路），有別於一般途經東涌市中心的E線。建議出爐後，不少區議員對行車路線安排大表不滿，因走線沒有取道較快捷的新田公路及大欖隧道，反而取道較迂迴的吐露港公路及青沙公路，回程更需取道青衣北，批評有關方案不利北區居民往返東涌與機場後勤區。其後，於同年9月的修訂方案中，建議新路線來回方向加停東薈城及東涌纜車站，方便北區居民可於東涌市中心轉乘S64系列線往返機場後勤區。

在諮詢過程中，地區人士普遍對修訂方案表示歡迎，然而就落實細節上有意見，以致建議拖延多年均未能落實，2020年3月北區區議員交通及運輸委員會會議上，有委員再次要求盡快落實開辦本路線。2021年初，北區區議會交運會同意按運輸署的原有方案開辦本路線，待試驗期內再作檢討。同年4月，網上已流出本路線的確實走線及停站方案，經歷多番推延，最終本路線於2021年5月10日起投入服務，原定試辦期為六個月至同年11月9日，後獲三度延長試辦至2022年8月5日，之後才正式改為永久路線。2021年12月20日起，E42C線投入服務並於青馬收費廣場（現稱青嶼幹線轉車站）與本路線提供補差價轉乘優惠，首次令北區居民無需付上額外車資往返機場後勤區。

全長9公里的屯門赤鱲角連接路，其中的北段（往來港珠澳大橋香港口岸人工島至屯門第40區，已命名為「屯門赤鱲角隧道」）定於2020年12月27日起通車（而連接至北大嶼山公路的南段（即順朗路）則早於2018年10月24日隨港珠澳大橋一併落成通車）。早於2020年6月，運輸署發表《配合屯門至赤鱲角連接路的北面連接路通車專營巴士行車路線調整安排》，建議在屯門赤鱲角隧道通車當日起，將屯門、元朗、天水圍及北區的大部份機場巴士路線，改經該隧道往返新界區至機場，並進行相應的巴士路線重組。其中屯門、元朗及天水圍的機場路線重組，已分別於2020年12月28日及2021年6月20日起實施，惟北區往返機場的路線重組，則因未獲沿線區議會一致支持而需暫時擱置。

另一方面，北區地區人士不滿本路線過份迂迴及行車時間過長，正常交通情況下單程行車時間動輒超過兩小時，令車長出現過份疲勞，要求更改行車路線以縮減行車時間及增加路線吸引力。經過地區人士不斷爭取，龍運巴士及運輸署終於在《2022-2023年度巴士路線計劃》內，建議本路線大幅修改走線，由粉錦公路起改經粉嶺公路（上水至新田）、新田公路、元朗公路、屯門公路、皇珠路、龍富路及屯門赤鱲角隧道公路，不再經吐露港公路、青沙公路、青敬路（只限往粉嶺方向）及青嶼幹線，並繞經粉嶺中心／祥華的一段新運路，以回應區議員及地區人士的訴求。雖有個別區議員（尤其葵青區）對路線取消位於青衣的巴士站表達關注，最終改動建議獲得落實，於2022年8月8日起實施，來回程並於屯門公路近紅橋及新墟街市（只限往北區方向）增設巴士站，方便屯門新墟居民有另一直達東涌北及東涌市中心的選擇。由於行車里數大幅縮短（改道後行車里數為53.6公里），全程收費由 $17.00 減至 $14.30（現時為 $14.80），比起同樣往返屯門至北區的九巴261及261X線（全程收費分別為 $14.90 及 $16.20）更便宜，也提供另一個北區（尤其粉嶺）直達屯門新墟的選擇。

值得一提，本路線投入服務後，曾以全程行車里數66.7公里（往東涌）／70.1公里（往粉嶺）及全程收費$17.00，一度成為日間行車里數最長的北大嶼山對外路線「E線」，同時取代城巴E22A線成為目前本港路程最長的日間巴士路線，更曾取代九巴69C和258P線成為全港行車時間最長日間非循環路線，也曾是繼龍運N42A線後，第二條全程行車里數超過70公里的專營巴士路線（只限往華明方向），本路線也曾是所有北大嶼山「E」線中，唯一一條兩邊總站均在新界區，中途需途經九龍市區而不設車站，並取道青沙公路往返的路線；直至改經屯門赤鱲角隧道後，行車里數減至53.6公里，才結束以上局面。本路線是現時龍運四條不以機場或機場後勤區作總站的北大嶼山對外巴士路線之一（另四條為E31、E32A及E36A線）。

按此處進入2022年8月8日前的E43線

蘜明開，經：
雷鳴路，偉明街，華明路，百和路，馬會道，新運路，沙頭角公路，粉嶺樓路，馬適路，天平路，天平巴士總站，天平路，馬適路，掃管埔路，百和路，清曉路，保健路，粉錦公路，粉嶺公路，新田公路，元朗公路，屯門公路，皇珠路，龍富路，屯門赤鱲角隧道公路，順朗路，北大嶼山公路，東涌東交匯處，怡東路，迎禧路，文東路，惠東路，東涌海濱路，順東路，達東路，順東路及東涌海濱路。

東涌發展碼頭開，經：
東涌海濱路，順東路，達東路，順東路，東涌海濱路，惠東路，文東路，迎禧路，怡東路，東涌東交匯處，北大嶼山公路，順朗路，屯門赤鱲角隧道公路，龍富路，皇珠路，屯門公路，元朗公路，新田公路，粉嶺公路，粉錦公路，保健路，清曉路，百和路，掃管埔路，馬適路，天平路，天平巴士總站，天平路，馬適路，粉嶺樓路，沙頭角公路，新運路，馬會道，百和路，華明路及雷鳴路。