本路線提供東涌西（滿東、逸東）及東涌北（藍天海岸、映灣園、昇薈、迎東邨、裕雅苑）前往黃大仙、彩虹、九龍灣商貿區、觀塘市中心、將軍澳隧道轉車站及將軍澳（尚德、調景嶺、將軍澳市中心、坑口及寶林）的巴士服務，於2009年11月30日起投入服務，方便東涌西及東涌北居民直達東九龍及將軍澳區上下班而無需中途轉車，初時袛於星期一至五早上繁忙時間由逸東開出。

東涌西及東涌北距離港鐵東涌站頗有距離，居民往返市區，向來都是乘搭接駁港鐵東涌線的巴士路線，或乘搭直接巴士往返。非繁忙時間可以應付需求，但上午上班人流相當多，雖然這兩地已有早上繁忙時間路線開往市區（包括九龍南的E21X、港島的E11S）及全日路線E21A（目前已改由E21B／E21D負責）前往九龍西、旺角（現時更擴展至何文田），惟沒有前往距離較遠，且乘搭鐵路要多重轉車的九龍東，城巴有見及此，於《2009-2010年度離島區巴士路線發展計劃》中，建議E22A線加開一班特別車，由逸東經東涌北開往東九龍及將軍澳，經離島區議會交通及運輸委員會通過後，於2009年11月30日開辦本路線。

運輸署於2016年11月向離島區議會交通及運輸委員會提交文件，建議加強東涌北一帶的巴士服務，其中建議本路線繞經迎東邨巴士總站，令新入伙的昇薈、東環及迎東邨（迎東邨於2018年第三季才正式入伙）居民可直接前往東九龍及將軍澳，最終於2017年2月27日起實施相關改動，班次亦由一班增至兩班。另外，城巴及運輸署於《2017-2018年度巴士路線計劃》，建議本路線繞經九龍灣商貿區（宏照道、海濱道），不再經九龍灣一段的觀塘道（該帶的服務由E22及E22A線的轉乘取代），方便東涌西及東涌北居民可一程車直達九龍灣商貿區上班，而不需在觀塘道下車步行前往。經多個區議會通過後，於2017年8月7日起實施，也令城巴站牌首次在九龍灣商貿區一帶出現。於同一路線計劃內，為配合東涌39區公共屋邨（已命名為「滿東邨」）擬於2018年第三季落成入伙，建議本路線首站遷往該處，並增設黃昏繁忙時間回程服務，由寶林開出，於將軍澳區途經坑口、將軍澳南、調景嶺及尚德後，取道觀塘市中心、九龍灣商貿區、龍翔道前往東涌北及東涌西，方便滿東邨居民在早晚繁忙時間可以不用轉車直達往來東九龍商貿區，同時為東涌北及東涌西的居民提供直接的巴士服務由東九龍商貿區返回住所。隨著滿東邨於2018年11月起落成入伙，該項重組建議獲得落實，於2019年12月9日起實施，同時早上班次增至三班車。

為配合將軍澳隧道轉車站（往將軍澳方向）於2020年10月2日起啟用，本路線當日起往將軍澳方向加停該處，並與停靠該轉車站的新巴／城巴路線提供免費互轉優惠，方便乘客前往將軍澳各區，往返藍田（康華苑、興田）及上秀茂坪的居民亦同樣受惠。惟因本路線在星期六及公眾假期不設服務，實際上於三天後（10月5日）才正式實施。直至2021年5月1日，將軍澳隧道轉車站（九龍方向）正式啟用，本路線往東涌方向亦加停該處，並與停靠該轉車站的新巴／城巴路線提供轉乘優惠，同樣因本路線在星期六及公眾假期不設服務，實際上於兩天後（5月3日）才正式實施。

本路線早上班次派出3輛客車版Enviro500 MMC 12米／12.8米（80XX／68XX）巴士行走，車輛到達寶琳後會改行A29線返回機場（地面運輸中心）。2016年12月28日起，本路線聯同E22A、E22C及E22P線成為最新一批獲准使用Enviro500 MMC 12.8米（65XX、68XX）的路線，此後該款巴士間中在本路線上出現。增加黃昏回程服務後，該等班次用車一般採用普通版Enviro500 MMC（包括12米之8507-8536，以及12.8米之6501-6588）為主。

為配合東涌53區的公營居屋屋苑「裕雅苑」於2022年落成入伙及東涌北酒店項目啟用，導致增加的交通服務需求，城巴及運輸署於《2021-2022年度巴士路線計劃》中，建議本路線繞經裕東路（裕雅苑），為該區居民及酒店旅客提供直達港島區的巴士服務。隨著裕雅苑於2023年第一季入伙，該項改動於同年11月27日起實施。其後，於《2023-2024年度巴士路線計劃》，城巴及運輸署因應東涌的地區發展，建議本路線提升服務至每日早上至下午、每日下午至晚上分別提供前往將軍澳及東涌方向之服務，來回程繞經東涌市中心，將軍澳端總站延長至康盛花園，路線編號改為E28。為配合該項改動，E22A線建議縮減服務時間，改為袛於每日早上至中午、每日早上一班／下午至晚上分別提供前往機場及將軍澳之服務，路線編號改為E29。同時，因應東涌北的發展，本路線來回程繞經東涌99／100區（即迎東邨對面）。惟建議發表之時，城巴機場快線尚未完全復常（服務將軍澳南的城巴機場快線A29P，當時只提供每日早上兩班往機場方向及傍晚兩班往將軍澳南方向之服務），而《2020-2021年度巴士路線計劃》建議的A26／A26P／A29P線重組（後者建議改稱A28）仍未得到落實，本路線與E22A線的重組建議一旦落實，將軍澳居民就此失去一條全日直達東涌市中心及機場的巴士路線，尤其影響往返機場及後勤區上下班的將軍澳居民；而東涌西及東涌市中心居民往返東九龍及將軍澳的行車時間亦因路線重組而加長。故此兩線的重組建議，及本路線繞經東涌99／100區的建議，遭受西貢及離島區議會強烈反對而擱置。

值得一提，本路線投入服務後，曾經是唯一一條兩邊總站均在新界區，但需途經九龍市區前往的早晨特別線，而且在九龍市區設有巴士站，直至2014年12月15日九巴早晨特別線240X（黃泥頭至葵興站，經青沙公路及長沙灣）投入服務，才結束這一個局面。本路線初時全程收費$24.00（現時為$24.80），與主線E22A曾成為收費最高之北大嶼山對外路線，直至2015年9月27日，E22C線投入服務，以全程收費$27.50，打破本路線與E22A線的紀錄。雖然主線E22A已於2011年9月25日起延長至康盛花園，但本路線於將軍澳區的走線，沒有跟隨E22A線的改動。另外，本路線全程收費大部份分段與E22A線相同，但本路線往東涌方向，於觀塘市中心及九龍灣設有巴士站（反而主線E22A往東涌／機場方向，離開將軍澳隧道轉車站後，不停站直達鑽石山站才有巴士站），導致由觀塘及九龍灣乘搭本路線往東涌北及東涌西的乘客，需繳付全費，但同樣由該等地區乘搭E22線往東涌市中心，只需付$18，於青馬收費廣場更可免費轉乘E21B／E21D分別前往東涌西及東涌北，導致本路線有「搶錢」之嫌。