本路線提供東涌西（逸東、北大嶼山醫院、滿東）、東涌市中心及東涌北（藍天海岸、映灣園、昇薈、迎東及裕雅苑）往來美孚、長沙灣、旺角、何文田及愛民的巴士服務，於2002年10月21日起投入服務，初時市區總站為維港灣，2003年3月17日起更與所有往來東涌及市區的城巴路線提供轉車優惠，方便逸東及東涌北居民往來九龍市區。由於居住在逸東邨居民，超過四成是領取綜緩人士，加上逸東邨距離市區路途遙遠，車費昂貴是不可爭坳的事實，對居民無疑是一大負擔，大多數不會前往市區；而在東涌北有行人天橋接駁東薈城，居民步行至東薈城便能直接乘搭其他路線，或乘搭地鐵往來市區，映灣園設有班次頻密的免費屋邨巴士往港鐵東涌站，導致開辦初期除了繁忙時間外，其餘時間客量偏低。

本路線投入服務時，逸東巴士總站尚未啟用，以裕東路近逸東（一）邨清逸樓為臨時總站，2004年5月30日起配合逸東商場對出的新巴士總站啟用隨即遷往。配合嶼巴37線縮減服務至繁忙時間，由2006年11月19日起，加設逸東往來東涌北的八達通雙向分段收費。

愛民及何文田居民一直要求有全日往來機場的巴士路線，城巴及運輸署因而於《2006-2007年度離島區巴士路線發展計劃》中，建議往來維港灣至機場博覽館的E21線，總站由維港灣遷往愛民，但票價需要由$14加價至$17，結果被部份油尖旺區議員及大角咀居民以往來機場的服務繼A21線後被削減及票價增加而強烈反對，運輸署其後修改計劃，改以本路線延長至愛民取代，經離島、油尖旺及九龍城區議會通過後，由2007年5月21日起，總站由維港灣遷往愛民，路線駛至旺角區後，便改經亞皆老街、窩打老道、佛光街、忠孝街，不再服務大角咀，來回程並繞經順東路（東涌市中心），服務整個東涌區，方便愛民及何文田居民往來東涌，並接駁往來大嶼山南部及迪士尼樂園的巴士路線，同時方便東涌市中心居民特快往來西九龍區及何文田區上下班，愛民往來機場的服務由本路線與其他城巴E線的八達通轉乘優惠提供。本路線搬遷總站後，成為何文田及愛民自1987年4月14日九巴41線投入服務後，首條新增往來新界區的專營巴士路線，亦令城巴站牌首次在何文田區出現。改道初期，往逸東方向繞經新填地街及旺角道，2009年5月4日起改為由亞皆老街直接右轉彌敦道。至於何文田及愛民直達機場的巴士服務，則要到12年後的2019年9月23日，由城巴機場快線A20線更改走線途經該等地區才完成任務。

為彌補因嶼巴37線縮減服務後，逸東邨居民往來東涌發展碼頭轉乘屯門渡輪不便，在總站遷往愛民當日起，往愛民方向繞經東涌發展碼頭，並透過逸東至東涌北的八達通雙向分段收費，填補非繁忙時間往來逸東至東涌北的空白，及方便逸東居民以便宜車費接駁屯門渡輪（屯門至東涌渡輪於2008年7月1日起停止服務，後由富裕小輪於同年9月16日起接辦，但班次卻被削減；嶼巴37線亦於2013年9月20日至2021年2月6日期間曾改為全日服務）。為了與九巴競爭，本路線設有美孚及彌敦道往愛民的$5.00及$3.70單向分段收費，比起類似路線的九巴41、45線（前者已取消及改由241X線替代，不經美孚）由美孚往九龍城碼頭單向分段收費（$7.10）及九巴18線全程收費（$5.40）為便宜，因此本路線往愛民方向在美孚後登車的乘客比由東涌出發的全費乘客多，這是在城巴其他E線中少見的。

城巴及運輸署於《2017-2018年度巴士路線計劃》內，為配合東涌39區公共屋邨（已命名為「滿東邨」）擬於2018年第三季落成入伙，建議本路線往逸東方向繞經該處，並提供於逸東總站轉乘往市區方向的本路線的補差價八達通轉乘優惠，同時於星期一至五早上加開一班特別班次，由滿東邨開出，經裕東路（福逸樓、雍逸樓）至逸東總站，再依本路線往市區方向原有路線至愛民，方便滿東邨居民在早上繁忙時間可以不用轉車直達市區。隨著滿東邨於2018年11月起落成入伙，該項重組建議獲得落實，於2019年8月5日起實施。其後，城巴及運輸署於翌年的《2020-2021年度巴士路線計劃》內，建議本路線往市區方向，由逸東總站開出後，亦繞經滿東邨（和往逸東方向的安排看齊），進一步方便滿東邨居民可直接前往市區，而不需步行往逸東總站上車（由滿東邨開出，繞經逸東的早晨特別班次則不受影響）。建議旋即獲離島區議會交運會通過，於2020年8月30日起實施。為配合該項改動，乘搭本路線於逸東總站轉乘相同路線（往市區方向）的轉乘優惠，亦予以取消。

於《2021-2022年度巴士路線計劃》中，城巴及運輸署建議本路線由滿東邨開出之早晨特別班次，在順東路（西行）後改經達東路、順東路（東行）、裕東路後返回北大嶼山公路原有路線，不再繞經東涌北，為東涌西居民提供特快前往九龍市區的服務，而常規班次則來回程均繞經迎東路，方便昇薈及迎東邨居民無需步行至迎禧路上下車。為配合該項改動，同一計劃內同時建議E21線星期一至五早上一班由機場博覽館開出班次，在途經機場後勤區（赤鱲角南路）後改經東涌北（藍天海岸、映灣園、迎東邨、昇薈及東環），再返回北大嶼山公路原有路線，不經東涌市中心。建議獲離島區議會交通及運輸委員會通過後，於2021年8月23日起實施相關改動。此種走線模式，令東涌西前往市區之行車時間得以縮減，故此離島區議員（逸東邨北選區）方龍飛，多次與城巴及運輸署商討，希望擴展此模式走線之時段。

在東涌地區人士爭取下，城巴及運輸署於翌年的《2022-2023年度巴士路線計劃》內，建議將本路線特別班之走線模式，擴展至早上至中午時段所有往市區方向之班次，並將本路線下午至尾車往東涌方向班次，在北大嶼山公路後改為直接駛往東涌市中心，然後前往滿東及逸東，該兩項班次均獨立編號為E21B。為配合該項改動，E21線特別班之走線模式，同樣擴展至早上至中午時段所有往市區方向班次，並將E21線下午至尾車往機場方向班次，改經東涌北而不經東涌市中心，該兩項班次均獨立編號為E21D。建議獲離島區議會交通及運輸委員會通過後，於2022年8月29日起實施相關改動，本路線及E21D線亦於同日起投入服務。

為配合東涌53區的公營居屋屋苑「裕雅苑」於2022年落成入伙及東涌北酒店項目啟用，導致增加的交通服務需求，城巴及運輸署於《2021-2022年度巴士路線計劃》中，建議本路線來回程均繞經裕東路（裕雅苑），為該區居民及酒店旅客提供直達九龍市區的巴士服務。隨著裕雅苑於2023年第一季入伙，該項改動於同年7月30日起實施。

本路線曾是城巴少數在路線牌上顯示「Rapid快速」的北大嶼山對外路線，可解作Limited Stop（有限停站），較顯示「Express特快」字眼的路線慢；在憲報《路線表令》中，本路線被歸類為E21線之特別班次。本路線被定為快速路線的原因，在於走線不停靠青衣島，而取道青衣北岸公路直接來往東涌至葵涌交匯處及美孚，而在東涌區內及美孚與愛民之間停靠沿途各站，與E21線需停靠各站及停靠青衣西路有所不同。自本路線延長至愛民後，往市區方向已取消該項顯示，而往東涌方向亦於2021年8月起，不再採用該項顯示。

2011年1月，本路線引入兩部配置歐盟五型引擎Enviro500低地台雙層空調巴士（8203／PR7978、8204／PR8372），特點為採用曲梯上落（與之前九巴、龍運巴士、新巴、城巴及港鐵同款巴士的直梯版本有所不同），早期亦不設行李架，是當時城巴載客量最高的低地台巴士（達129名乘客），該兩部巴士是僅有兩部被派往城巴小蠔灣廠的同款巴士，亦一度成為唯一一條引入該款車型作常用車的城巴北大嶼山路線。不過為配合城巴機場快線A29線的開辦，該兩部巴士於2011年9月被調走，並裝上行李架，改為派往該線服役，直至新一代Enviro500 MMC 12米客車版低地台雙層空調巴士（8000-8065）於2013年中起陸續引入城巴機場快線行走，該兩輛改裝為城巴機場快線規格的巴士於2013年12月拆除行李架，並回歸本路線服役，其中（8203／PR7978）現時已退出專營巴士行列，改作開蓬巴士之用。

因應城巴原有的半豪華版Dennis Trident 12米（22XX）年事已高行將退役，城巴於2014年新購入的70輛Enviro500 MMC 12米巴士當中，其中30輛為設有行李架的版本（編號為8507-8536），左邊車身的側牌改用加長版電子路線牌，顯示路線編號及目的地，同款巴士已於2015年1月起陸續出牌，並成為本路線主力車隊。即使12.8米巴士於城巴北大嶼山路線中大行其道，惟受到忠孝街安全島影響路面，本路線曾是城巴所有北大嶼山對外路線（E線）中，唯一一條未獲運輸署批准採用12.8米巴士的路線。因應忠孝街近孝民街安全島移位工程於2019年年中完成，本路線最終於2020年1月獲批准採用12.8米巴士行走，並於同月22日起正式派出Enviro500 MMC 12.8米巴士（6501-6588）行走，成為最後一條引入12.8米巴士的城巴北大嶼山對外路線。

由2021年1月9日起，本路線與8條新巴及城巴路線，試行引入電子支付系統，乘客使用電子支付工具（支付寶、雲閃付）內的交通二維碼即可支付車資，成為當時唯一一條接納電子支付車資的城巴北大嶼山對外路線。同年5月9日起，電子支付系統擴展至所有新巴及城巴的專營巴士路線。而本路線現時全程收費為$14.50，與E21、E21B、E21D線同為九龍市區往返東涌新市鎮最便宜的路線。