本路線提供天水圍市中心、美湖居、天頌苑、天瑞邨及天耀邨往來佐敦、尖沙咀、尖沙咀東及紅磡灣的巴士服務，於1998年5月26日起投入服務，以配合大欖隧道通車，並取代第一代268B及69X線於尖沙咀區的服務。由於天水圍及元朗往來西九龍區（美孚、長沙灣、旺角及油麻地）當時已有68X、69X及265B線提供服務，因此本路線取道西九龍公路直接往來佐敦，是首條途經西九龍公路往來新界西北至市區的非過海巴士路線。本線亦是元朗區自1982年3月21日豪華巴士250線（元朗（東）←→尖沙咀）停止服務後，元朗區再次有往來直達尖沙咀區的全日巴士路線。

本路線初時為每天全日服務，來回程途經元朗，由於天水圍及元朗區有更多樓宇入伙，而且能直接往九龍心臟地帶，加上接駁九巴大欖隧道巴士路線往來新界西北其他地區，因而需求急增，由最初繁忙時間最密15分鐘不斷增加至4分鐘一班，從早到晚都客似雲來。

由於客量非常龐大，只是本路線不能負荷整個天水圍及元朗區往九龍市區的乘客，因此在2001年3月26日起本路線增設平日早上單向由媽橫路（水邊圍邨）往紅磡碼頭的單向特別班次，在特別班次服務時段，常規班次往紅磡方向不經元朗，後為分流上下午繁忙時間天水圍及元朗往九龍市區的乘客，於2004年2月2日起分拆為三條路線，本路線改為平日繁忙時間行走，不經元朗市，繁忙時間由元朗至市區的服務由新線268B提供，非繁忙時間及假日的班次則改稱69B，行車路線與原有本路線相同，以方便居民識別。

本線改為只於繁忙時間行走後，非繁忙時間及假日元朗居民便需乘搭69B線往來，導致繁忙時間及非繁忙時間需乘搭不同的路線，雖然車輛已有足夠指示，若然乘客不看清楚目的地就上車，容易引起混亂，往天水圍方向為了與輕鐵競爭，由元朗往天水圍更設有廉宜的分段收費$3.90，在元朗每個分站都有大量乘客上車往天水圍，客量足以把空載的車輛上滿，途經元朗起碼多花十五分鐘車程以上，加上繁忙時間分拆的效果理想，因此本路線由2004年9月5日起再次提升至每天全日服務，與268B線分家，分流天水圍及元朗往來市區的乘客，而69B線則停止服務。

隨著港鐵九龍南線（南昌至尖東站）落成通車，港鐵西鐵線於2009年8月16日延長至紅磡站，接近港鐵天水圍站的天水圍居民可以直接乘坐西鐵線前往柯士甸站及尖東站而不需轉車，與本路線平行，因此客量出現明顯的流失，班次因而削減，無復當年的舊觀。隨後更受廣深港高鐵西九龍總站工程影響，自2011年起柯士甸站及九龍站附近多次改道，令3號幹線佐敦出口變得經常嚴重擠塞，導致本路線進一步失去特快優勢，客量繼續大幅下滑，日間非繁忙時間往往「吉車遊街」，早上繁忙時間客滿的情況亦已不復見，結果九巴大幅削減本路線的服務，尤以去程為甚。雖然港鐵自兩鐵合併後年年加價，但是西鐵設有「屯門－南昌全月通」月票優惠，同時九巴近年亦三度加價，加上本路線被大幅減班，所以未能挽救其客量，特別是往尖沙咀方向，由於只途經廣東道南部，不利前往彌敦道旺區，而途經的中港城和海港城亦可分別由柯士甸站及尖東站經行人隧道連接，因此去程服務已是門可羅雀。

不過往天水圍方向則行經彌敦道而非九龍公園徑，能吸納柏麗購物大道至九龍中央郵政局一帶的乘客，因為該處距離柯士甸站、尖東站都較遠，乘坐西鐵線較不便，所以本路線於回程方向的客量尚可，尤其於黃昏繁忙時間、入夜後及假日的載客率較理想，仍可坐滿所有座位，偶爾還會全車爆滿。同時該方向的尾班車開出時間比西鐵線往屯門方向的尾班車為遲，紅磡開出之尾班車於凌晨0055開出（預計0105抵達尖沙咀），比西鐵線紅磡站尾車0025為長（尖東站則為0027），該時段更正值深宵時段的客量高峰，天水圍居民不用乘搭昂貴且須轉車的通宵巴士回家，故本路線尾班車客量亦不俗；此外亦有一些天水圍北居民，為求「一程過」會選乘本路線，因為站位處天水圍南端，如要選坐西鐵就必須通過輕鐵或覆蓋範圍狹窄但經常爆滿的港鐵巴士K76線轉乘，這從本路線的天恩邨特別車比常規班次去程相同時段更頻密（15分鐘一班車）可見一斑。

九巴於2014年4月發表的「元朗區區域性巴士路線重組」（即《2014-2015年元朗區巴士路線發展計劃》），建議本路線更改往紅磡方向的行車路線，改由梳士巴利道取道紅磡繞道及紅磡灣直接前往紅磡碼頭，不再經漆咸道南、漆咸道北、蕪湖街及德民街，以避開紅磡一帶的交通擠塞。建議最終於2014年12月6日起實施，原有尖沙咀東（漆咸道南）、紅磡（蕪湖街、德民街）的服務則由巴士轉乘優惠取代。為配合高鐵西九龍站及廣深港高速鐵路於2018年9月23日起全線通車及啟用，本路線當日起往九龍方向繞經匯民道的高鐵西九龍站上落客區，往天水圍方向則加停佐敦道近高鐵西九龍站巴士站。

初時以紅磡碼頭（位於黃埔花園第九期對出）為總站，2006年規劃署進行「紅磡地區研究」，紅磡碼頭巴士總站被改劃為地區休憩用地，並於隔鄰的酒店用地，重置新的公共運輸交匯處。該處於2017年建成「香港嘉里酒店」，地下設有公共運輸交匯處，命名為「紅磡（紅鸞道）」，於2019年1月11日下午1800正式啟用，本路線於啟用翌日（1月12日）起遷入該處作總站，惟往紅磡方向電子地點牌仍保留「紅磡碼頭」分頁，以表示本路線仍可直達紅磡渡輪碼頭。

九巴於2012年購入的量產版10.5米Enviro400雙軸低地台雙層空調巴士（編號ATSE2-51，配備歐盟五型環保引擎）於2012年11月起陸續出牌，本路線於2012年11月12日換入一部（ATSE5／RT4306）替代一部Dennis Trident（ATS111／KL9327），為九巴首兩條引入該款巴士作掛牌的非過海路線（另一條為63X線），現已被調走。由於本路線不需途經低排區，主力改以Neoplan Centroliner（AP）為主。隨著該款巴士年事已高行將退役，於2017年9月全部撤走，派車改為Enviro500（ATE、ATEU）及富豪B9TL 12米（AVBWU），其後大部份掛牌車換成富豪超級奧林比安12米（3ASV）。

另一方面，九巴於2017年宣佈加訂80輛車身編號為H503的Enviro500 MMC 12米，與以前批次的同款車款不同，該批巴士配置新一代車隊色彩「城市脈搏 Heartbeat of the City」塗裝，是繼2017年6月同款塗裝的富豪B9TL 12米巴士面世後，第二款採用該款全新塗裝的巴士車款，其中車身改以紅色為主調，配以銀色線條點綴，九巴標誌置於車身兩旁，車廂配色與龍運巴士豪華版Enviro500 MMC相近，以商務啡色為主，並採用仿木地板，座椅色彩改用咖啡色配奶白色（九巴分別稱商務啡色及杏色），關愛座則採用粉紅色配奶白色，取代沿用的粉紅色巴士仔家族圖案，並設有12個USB充電插座，分佈上下層車尾座位。首輛採用「城市脈搏」塗裝的該款巴士已於同年8月31日抵港，並隨即駛往屯門維修中心停泊，同日由梁領彥主持Facebook直播，表示若驗車程序通過後，預計在9月底至10月初行走6C及本路線。首兩部採用「城市脈搏」塗裝的Enviro500 MMC 12米巴士（ATENU1242、1243）於同年9月29日出牌，其中ATENU1242／VA8966入籍屯門（U）車廠，當晚首航B1線後，於翌日（9月30日）首次於本路線服役，三天後（10月3日）正式成為本路線掛牌車，成為首條採用「城市脈搏」塗裝的Enviro500 MMC巴士作掛牌車的九巴路線，惟該車已於2018年3月調至68X線。

269B這編號曾經用過，第一代269B線於1993年3月15日起投入服務，只是晨早特快線，由天瑞單向往尖沙咀碼頭，途經屯門公路及西九龍走廊，同年10月28日69X線投入服務令第一代269B線取消，現在再重用。