本路線提供由港珠澳大橋香港口岸、機場及國泰城循環往返旺角及大角咀的特快通宵機場巴士服務，於2015年7月23日凌晨起投入服務，初時由機場（地面運輸中心）單向開往大角咀，袛於每日深夜提供單向前往大角咀方向的服務。

機場管理局每兩年會進行一次全面的交通需求調查，調查對象包括機場旅客及在機場島內工作的員工，以優化公共交通服務。在2014年的一次調查中，深宵時段（每晚2300至翌日0359時段）抵港航班數目比2013年增加21%，機場島員工要求巴士公司開辦特快通宵巴士服務，讓他們可以更快捷地回家作息或上班，而在深宵和清晨抵港的旅客或市民亦可利用該等巴士服務。為應付機場員工及抵港旅客對深宵公共交通的需求，機場管理局建議運輸署及巴士公司開辦機場深宵特快巴士路線，由機場直接前往員工主要居住地區。

運輸署隨後與巴士公司商討後，在得到機場島上公司僱主支持下，及因應暑假深宵抵達香港航班數目較多，建議在2015年7月開辦四條深宵特快機場通宵巴士路線（城巴NA21、NA29線及龍運巴士NA33、NA34線），由機場分別前往交通需求較集中的地區，試辦期三個月。機管局更特別為通宵巴士快線補貼巴士公司，如實收車費收益低於巴士公司同意承擔的成本，機管局會補貼差額。

四條路線中，NA21線（即本路線）為其中一條，由機場（地面運輸中心）開往大角咀（海輝道），編號為NA21，由機場開出後繞經國泰城，然後直接前往旺角及大角咀，於2015年7月23日凌晨起投入服務，初時總站為機場（地面運輸中心）。為配合港珠澳大橋於2018年10月24日早上0900通車，本路線於翌日（10月25日）凌晨起，總站延長至港珠澳大橋香港口岸，方便深夜由澳門或珠海返港的旺角、大角咀居民。機場管理局將此類路線定名為「通宵巴士快線 Overnight Express Bus」，更為貨運區及航膳區之員工提供免費機場員工接駁巴士前往國泰城及一號客運大樓以轉乘此類路線。

早於《2019-2020年度巴士路線計劃》，城巴及運輸署為優化往返機場及港珠澳大橋香港口岸的通宵巴士服務，建議本路線大幅提升服務，改為全晚通宵服務及循環運作，走線在駛至原有海輝道近浪澄灣後，繼續沿連翔道、青葵公路、青嶼幹線、北大嶼山公路前往國泰城、機場一號客運大樓（暢航路）及港珠澳大橋香港口岸，同時透過於旺角區轉乘，為其他地區的乘客提供較便捷的整夜特快往返機場及港珠澳大橋香港口岸服務。惟上述建議提出之時，新型冠狀病毒疫情卻於2020年初至2022年底肆虐，航空交通在疫情期間大幅萎縮，故此上述改動要待疫情於2023年逐步緩和，城巴才安排於2024年暑假期間實施該項改動（前後經過5年時間），由7月15日至9月2日期間實行，原擬延長試驗期至同年11月30日，最終同年11月18日起正式永久實行，成為唯一一條全時間通宵行走的城巴機場快線。

值得一提，本路線是目前城巴機場快線中，唯一一條所有班次均繞經機場後勤區（國泰城）的路線，初時亦是唯一一條只提供由港珠澳大橋香港口岸、機場單向開往市區的服務的城巴機場快線，而本路線及同日開辦的NA29、NA33及NA34線，成為香港首批以兩個英文字母開首的專營巴士路線。本路線提升至全晚通宵運作及改為循環線後，全程行車里數長達75.9公里，成為全港最長的循環專營巴士路線，但只於深宵時間提供服務。