本路線提供天水圍市中心、天華、天頌苑、美湖居及天慈往返荃灣及葵涌的巴士服務，於1999年12月12日起投入服務，以配合天華邨及天頌苑落成，主要是方便天水圍市中心一帶的居民有較快的途徑前往大欖隧道轉車站和荃葵區。本路線未開辦時，天水圍市中心的居民只有只有車費昂貴的269B及269C往來大欖隧道轉車站，後來增設264M，但同樣是繞經元朗。

本路線最初以荔景（北）為總站，全線由十二米巴士行走，2002年8月22日起延長至祖堯，成為繼 45M （祖堯至荔景地鐵站）於1982年5月16日起因地鐵荃灣線（現稱港鐵荃灣線）通車而停止服務後，再次有巴士路線於祖堯作總站，也是繼69M於1995年3月31日因建造社區會堂工程，荔景（南）總站永久封閉而遷往葵芳地鐵站後，荔景南部再次有巴士往新界西北區。由於敬祖路不宜行走超過十一米的巴士，結果要由原本12米巴士換成10.6米短車行走，而且祖堯巴士總站面積很小，不能容納很多車輛，所以延長總站時需要調整班次。

原本本路線是天水圍市中心唯一以最直接的途徑往大欖隧道轉車站及荃葵區，但自從265M投入服務後，除天水圍北及荔景南、祖堯外，與本線完全重疊，加上本路線班次並不頻密，反而變成了輔助角色。此外，由於本路線在荃灣青山公路往祖堯設有$5.10的單向分段收費，比起30線的全程收費$6.10 還要平，因此有部份荔景及祖堯邨居民會乘搭本路線歸家。

因應2014年10月4日起，251M線按2014年「元朗區區域性巴士路線重組」（即《2014-2015年度元朗區巴士路線發展計劃》）建議，縮短至荃灣鐵路站為終站及改為星期一至五單向服務，同日起本路線增設免費互轉41M、41P、42M、243M的八達通轉乘優惠，作為251M線縮減服務後，往來元朗、天水圍至荃灣大河道、橫龍街工業區及青衣的替代服務。

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